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首款CD79b靶向抗体偶联物Polatuzumab vedotin药物解析

  •        中医养生堂
  • 发表时间:2019-10-09 13:46
  • 来源:原创整理

作者:林下之风

Polatuzumab vedotin于2019年6月10日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Polivy®,与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)成人患者。该药物于2017年9月获得美国FDA突破性疗法认定,于2016年12月获得治疗DLBCL的孤儿药指定。Polatuzumab vedotin是首款CD79b 靶向抗体偶联物(ADC)。

1、关于Polatuzumab vedotin

图1.Polivy®的基本信息

Polivy®是一种靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链(CD79b)的ADC,由3个组分构成:(1)靶向CD79的重组人源化IgG1单抗Polatuzumab;(2)可裂解型linker,mc-vc-PABC(maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl);(3)小分子药物MMAE(单甲基奥瑞他汀E)。抗体和MMAE经linker共价偶联在半胱氨酰上,药物抗体比率(DAR)平均为3~4。

图2. Polatuzumab vedotin结构

MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物,具有非常有效的抗有丝分裂作用,它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂,实现抗肿瘤目的。由于MMAE的毒性,它不能用作药物本身。在淋巴瘤细胞中,作为游离毒素的MMAE其细胞毒性比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度稳定,在血浆、肝溶酶体提取物或蛋白酶如组织蛋白酶B中无降解迹象。在一些淋巴瘤、白血病和实体瘤临床实验中,MMAE表现出强大的活性。MMAE的效力是长春花碱的200倍,长春花碱是另外一种治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物。

作为ADC的一部分,MMAE与识别癌细胞的单抗连接,并特异性靶向癌细胞。Linker在细胞外液中稳定存在,一旦ADC与抗原结合并进入癌细胞,linker被酶解,释放出毒性MMAE,MMAE便通过抑制细胞分裂来发挥抗肿瘤活性。

图3. MMAE分子结构

Polatuzumabvedotin是靶向CD79b蛋白的抗体偶联药物,通过破坏B细胞分裂而发挥作用。小分子MMAE通过linker附着于抗体上。抗体与CD79b结合,CD79b是一种B细胞特异性表面蛋白,是B细胞受体组成部分,在DLBCL患者中异常表达。与CD79b结合后,polatuzumab vedotin被内化,并且linker被溶酶体蛋白酶裂解从而释放出MMAE。MMAE与微管蛋白结合,破坏微管网络结构,从而抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡。

图4.作用机理(图片来源于网络)

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